Yang Abao
引言：AI 與蛋白質設計的交匯點
隨著人工智慧（AI）技術的迅猛發展，蛋白質設計這一科學領域的長期目標正逐步邁向現實。傳統的蛋白質設計方法，如 Rosetta，雖然在結構預測、序列突變和優化方面取得了顯著成就，但仍面臨著核心挑戰：如何在龐大的序列空間中高效地進行採樣與評分。AI 驅動的數據方法，特別是自監督機器學習（ML），正在改變這一領域的遊戲規則，為蛋白質設計帶來了全新的可能性。
本文大綱
AI 在蛋白質設計中的角色
AI 的引入為蛋白質設計提供了全新的視角。傳統方法依賴於生物物理模型，這些模型雖然在理論上具有高度準確性，但在處理複雜的序列空間時效率有限。相比之下，AI 方法能夠通過大規模數據集訓練模型，快速識別序列中的有害突變並生成高質量的候選序列。例如，德國萊比錫大學的研究團隊在最新研究中展示了如何利用自監督 ML 方法提升序列採樣的效率。
Source: Science子刊，AI與生物物理建模相結合，設計新型蛋白質
這一圖示展示了 Rosetta 框架中嵌入的 ML 支持工具，該工具能夠有效地進行氨基酸概率的預測，從而為蛋白質設計提供更精確的數據支持。研究表明，這種方法在清除序列空間中的有害突變方面表現尤為出色，顯著提高了候選序列的質量。
傳統方法與 AI 的結合
儘管 AI 方法在序列採樣方面展現了強大的潛力，但在評分和排序候選序列時仍面臨挑戰。研究顯示，ML 模型的適應度預測值與實際值的相關性較低，這意味著僅依賴 AI 方法可能無法篩選出最佳的候選序列進行實驗驗證。因此，AI 與傳統生物物理方法的結合成為未來的關鍵方向。
例如，研究團隊將 ESM PLM 家族嵌入 Rosetta 框架，成功提升了模型的可比性和可移植性，並簡化了多軟體管道的技術負擔。這一進展不僅讓研究人員能夠快速整合 AI 模型與傳統方法，還充分利用了過去 20 年來 Rosetta 開發的基礎設施。
Source: Science子刊，AI與生物物理建模相結合，設計新型蛋白質
這張圖示進一步說明了 AI 與傳統方法結合的技術框架，展示了如何通過嵌入式工具提升蛋白質設計的效率。
AI 驅動的未來展望
AI 在蛋白質設計中的應用不僅限於序列採樣和評分，還有望在更廣泛的生物醫學領域發揮作用。例如，AI 技術可以加速疫苗候選物的設計，並促進新型蛋白質藥物的開發。隨著技術的不斷進步，我們有理由相信，AI 將在未來的蛋白質設計中扮演更加重要的角色。
總體而言，AI 與蛋白質設計的交匯點為科學界帶來了前所未有的機遇。儘管仍有挑戰需要克服，但通過結合 AI 和傳統方法，我們正逐步邁向一個更加高效和精確的蛋白質設計時代。
AI 如何改變蛋白質設計的核心挑戰
AI 在序列採樣中的突破
蛋白質設計的核心挑戰之一是如何在龐大的序列空間中進行高效的採樣。傳統方法如 Rosetta 通過生物物理模型進行設計，但在處理複雜的序列空間時效率有限。AI 驅動的機器學習（ML）方法則提供了全新的解決方案，特別是在清除有害突變和生成高質量候選序列方面表現出色。
研究顯示，通過在大規模誘變數據集上訓練的預言機（oracle 模型），AI 方法能有效限制序列空間至無害突變。例如，德國萊比錫大學的研究團隊在 Rosetta 框架中嵌入了 ML 支持工具，顯著提升了序列採樣的效率。這些工具能夠預測氨基酸的概率，從而生成更高適應度的候選序列。
Source: Science子刊，AI與生物物理建模相結合，設計新型蛋白質
如上圖所示，ML 支持工具在清除有害突變方面的能力，為蛋白質設計提供了更精確的數據支持。這種方法不僅提高了候選序列的質量，還為後續的實驗驗證節省了大量時間和資源。
然而，僅靠 AI 並非萬能。儘管 AI 在採樣方面表現優異，但其在評估候選序列適應度時仍存在挑戰。這表明，AI 方法需要與傳統生物物理方法結合，才能實現更全面的設計能力。
評分與排序的挑戰
在蛋白質設計中，評分和排序候選序列是另一個關鍵挑戰。傳統方法如 Rosetta 通過生物物理模型進行評分，雖然準確性高，但效率較低。而 AI 方法則能快速生成適應度預測值，但其準確性仍有待提升。
研究發現，ML 模型的適應度預測值與實際值的相關性較低，這導致難以篩選出最佳候選序列進行實驗驗證。例如，在一項針對蛋白質適應度景觀的研究中，儘管 AI 方法能生成大量候選序列，但其評分結果未能顯著優於傳統方法。
Source: Science子刊，AI與生物物理建模相結合，設計新型蛋白質
如上圖所示，AI 方法在評分和排序方面的表現仍有改進空間。研究指出，這可能是因為當前的評分函數無法完全捕捉序列與結構之間的複雜關係。未來，結合更精確的評分函數（如基於 AlphaFold 的指標）可能部分緩解這一問題。
此外，研究還發現，微調預訓練模型在複雜功能（如酶活性）預測中表現出色，而零樣本方法則在單點突變（如抗體設計）中更具優勢。例如，ESM-2 模型能以 49.6% 的準確率預測種系突變，顯示了其在特定應用中的潛力。
AI 與傳統方法的結合：未來的方向
儘管 AI 方法在序列採樣和評分方面各有優勢，但其單獨應用仍存在局限性。因此，AI 與傳統生物物理方法的結合成為未來的關鍵方向。研究表明，將 ESM PLM 家族嵌入 Rosetta 框架，不僅提升了模型的可比性和可移植性，還簡化了多軟體管道的技術負擔。
Source: Science子刊，AI與生物物理建模相結合，設計新型蛋白質
如上圖所示，AI 與傳統方法的結合框架展示了如何通過嵌入式工具提升蛋白質設計的效率。這一進展不僅讓研究人員能夠快速整合 AI 模型與傳統方法，還充分利用了過去 20 年來 Rosetta 開發的基礎設施。
未來，隨著 AI 技術的進一步發展，我們有望看到更多創新應用，例如疫苗候選物的快速設計和新型蛋白質藥物的開發。通過結合 AI 和傳統方法，蛋白質設計的效率和精確性將得到顯著提升。
小結
AI 在蛋白質設計中的應用為解決序列採樣和評分挑戰提供了全新的視角。儘管 AI 方法在清除有害突變和生成高質量候選序列方面表現出色，但其在評分和排序方面的局限性表明，AI 與傳統方法的結合才是未來的最佳解決方案。
研究團隊對這一方向持樂觀態度，認為通過結合 AI 和生物物理方法，我們將能夠更高效地設計出具有實際應用價值的蛋白質。隨著技術的不斷進步，AI 驅動的蛋白質設計將在生物醫學領域發揮越來越重要的作用。
自監督機器學習的最佳實踐
自監督機器學習的核心概念與應用
自監督機器學習（Self-supervised Machine Learning, SSL）在蛋白質設計中的應用，為解決傳統方法的局限性提供了全新視角。SSL 的核心在於利用未標記數據進行模型訓練，從而減少對人工標記數據的依賴。這種方法特別適合於蛋白質設計中龐大的序列空間，因為它能有效地從數據中提取有用的特徵，並應用於序列採樣與評分。
在蛋白質設計的實踐中，SSL 方法的應用主要集中於以下兩個方面：
- 序列採樣的優化：SSL 方法能夠生成高質量的候選序列，並有效清除有害突變。例如，通過在大規模誘變數據集上訓練的預言機（oracle 模型），SSL 方法在限制序列空間至無害突變方面表現出色。
- 評分與排序的改進：儘管 SSL 方法在評分準確性上仍有改進空間，但其在特定應用場景中的表現已顯示出潛力。例如，微調的預訓練模型在酶活性預測中表現優異，而零樣本方法則在單點突變（如抗體設計）中更具優勢。
以下圖表展示了 SSL 方法在不同策略下的應用場景與特點：
| 策略 | 特點 | 適用場景 |
|---|---|---|
| 低溫迭代採樣 | 生成少量高適應度變體 | 適合實驗能力有限的情況 |
| 提高採樣溫度 | 生成大量候選序列 | 適合高通量實驗 |
這些策略的靈活應用，為研究人員提供了針對不同實驗需求的解決方案。
SSL 方法的實驗成果與挑戰
實驗成果：提高序列採樣效率
德國萊比錫大學的研究團隊在最新研究中，通過將 SSL 方法嵌入 Rosetta 框架，顯著提升了序列採樣的效率。這些方法能夠預測氨基酸的概率，從而生成更高適應度的候選序列。以下圖示展示了 SSL 方法在清除有害突變方面的能力：
Source: Science子刊，AI與生物物理建模相結合，設計新型蛋白質
如圖所示，SSL 方法能有效地縮小序列空間，並提高候選序列的質量。這種改進不僅為後續的實驗驗證節省了大量時間和資源，還為蛋白質設計的高效性提供了技術支持。
挑戰：評分與排序的準確性
儘管 SSL 方法在序列採樣方面表現出色，但其在評分和排序候選序列時仍面臨挑戰。研究顯示，當前的 SSL 模型在適應度預測值與實際值的相關性上較低，這導致難以篩選出最佳候選序列進行實驗驗證。以下圖示展示了 SSL 方法在評分方面的局限性：
Source: Science子刊，AI與生物物理建模相結合，設計新型蛋白質
如圖所示，SSL 方法的評分結果未能顯著優於傳統方法，這表明當前的評分函數可能無法完全捕捉序列與結構之間的複雜關係。未來的研究應探索更精確的評分函數（如基於 AlphaFold 的指標），以進一步提高評分準確性。
SSL 方法的未來方向與最佳實踐
未來方向：結合傳統方法與新技術
研究表明，SSL 方法與傳統生物物理方法的結合是未來蛋白質設計的關鍵方向。例如，將 ESM PLM 家族嵌入 Rosetta 框架，不僅提升了模型的可比性和可移植性，還簡化了多軟體管道的技術負擔。以下圖示展示了這一結合框架的應用：
Source: Science子刊，AI與生物物理建模相結合，設計新型蛋白質
這一進展讓研究人員能夠快速整合 AI 模型與傳統方法，並充分利用過去 20 年來 Rosetta 開發的基礎設施。未來，隨著 AI 技術的進一步發展，我們有望看到更多創新應用，例如疫苗候選物的快速設計和新型蛋白質藥物的開發。
最佳實踐：靈活應用 SSL 策略
基於當前研究成果，以下是 SSL 方法在蛋白質設計中的最佳實踐建議：
- 根據實驗需求選擇策略：在實驗能力有限的情況下，採用低溫迭代採樣生成少量高適應度變體；在高通量實驗中，則提高採樣溫度以生成大量候選序列。
- 結合多種評分函數：使用基於 AlphaFold 的指標或其他高精度評分函數，提升評分準確性。
- 持續優化模型：通過微調預訓練模型，提升其在特定應用場景中的表現，例如酶活性預測或抗體設計。
小結
自監督機器學習方法在蛋白質設計中的應用，為解決序列採樣與評分挑戰提供了全新視角。儘管當前的 SSL 方法在評分準確性上仍有改進空間，但其在序列採樣方面的優勢已顯而易見。未來，通過結合 SSL 方法與傳統生物物理方法，我們有望實現更高效、更精確的蛋白質設計。
研究團隊對這一方向持樂觀態度，認為隨著技術的不斷進步，SSL 方法將在生物醫學領域發揮越來越重要的作用。如果您對 AI 在蛋白質設計中的應用感興趣，請持續關注相關研究進展，並探索如何將這些技術應用於實際項目中。
參考資料
– Science子刊，AI與生物物理建模相結合，設計新型蛋白質
AI 與傳統方法的結合：未來的方向
AI 與生物物理方法的協同效應
隨著人工智慧（AI）技術的快速發展，蛋白質設計領域正迎來一場深刻的變革。傳統的生物物理方法，如 Rosetta，雖然在序列設計和結構預測方面取得了顯著成就，但在處理龐大的序列空間和複雜的適應度景觀時，仍面臨效率和準確性的挑戰。AI 方法，特別是自監督機器學習（SSL），為解決這些問題提供了全新視角。然而，研究表明，AI 並非傳統方法的替代品，而是其強有力的補充。
在最新的研究中，德國萊比錫大學的研究團隊成功將 ESM PLM（蛋白質語言模型）嵌入 Rosetta 框架，實現了 AI 與生物物理方法的深度整合。這一結合不僅提升了模型的可比性和可移植性，還顯著簡化了多軟體管道的技術負擔。以下圖示展示了這一整合框架的應用：
Source: Science子刊，AI與生物物理建模相結合，設計新型蛋白質
這一進展讓研究人員能夠快速整合 AI 模型與傳統方法，並充分利用過去 20 年來 Rosetta 開發的基礎設施。例如，研究團隊利用 AI 模型生成的高質量候選序列，並通過 Rosetta 的生物物理評分函數進行篩選，顯著提高了蛋白質設計的效率。
AI 與傳統方法結合的實驗成果
提升序列採樣效率
AI 方法在序列採樣方面的優勢已被多項研究證實。例如，通過在大規模誘變數據集上訓練的預言機（oracle 模型），AI 方法能有效清除序列空間中的有害突變，從而生成更高適應度的候選序列。以下圖示展示了 AI 方法在清除有害突變方面的能力：
Source: Science子刊，AI與生物物理建模相結合，設計新型蛋白質
如圖所示，AI 方法能顯著縮小序列空間，並提高候選序列的質量。這種改進不僅為後續的實驗驗證節省了大量時間和資源，還為蛋白質設計的高效性提供了技術支持。
評分與排序的挑戰
儘管 AI 方法在序列採樣方面表現出色，但其在評分和排序候選序列時仍面臨挑戰。研究顯示，當前的 AI 模型在適應度預測值與實際值的相關性上較低，這導致難以篩選出最佳候選序列進行實驗驗證。以下圖示展示了 AI 方法在評分方面的局限性：
Source: Science子刊，AI與生物物理建模相結合，設計新型蛋白質
如圖所示，AI 方法的評分結果未能顯著優於傳統方法，這表明當前的評分函數可能無法完全捕捉序列與結構之間的複雜關係。未來的研究應探索更精確的評分函數（如基於 AlphaFold 的指標），以進一步提高評分準確性。
未來方向：AI 與傳統方法的深度融合
結合多種技術的潛力
未來，AI 與傳統生物物理方法的結合將成為蛋白質設計的關鍵方向。例如，研究團隊提出了一種基於 AI 的混合策略，通過將 ESM PLM 嵌入 Rosetta 框架，實現了以下目標：
- 提升模型的可比性與可移植性：通過優化接口，研究人員能夠快速比較不同方法的性能，並在多種應用場景中靈活部署。
- 簡化技術負擔：整合框架顯著減少了多軟體管道的技術債務，提升了研究的可重複性。
以下圖示展示了這一混合策略的應用：
Source: Science子刊，AI與生物物理建模相結合，設計新型蛋白質
這一策略不僅提升了蛋白質設計的效率，還為疫苗候選物的快速設計和新型蛋白質藥物的開發提供了技術支持。
探索監督式 ML 模型的潛力
目前的 AI 方法主要依賴於自監督學習，但監督式 ML 模型在直接預測蛋白質適應度方面具有巨大潛力。例如，通過結合傳統方法（如酶工程或抗體設計），研究人員可以進一步提高設計效率。此外，監督式 ML 模型能更準確地捕捉複雜的突變關係，從而改善評分與排序的準確性。
小結
AI 與傳統生物物理方法的結合，為蛋白質設計領域帶來了前所未有的機遇。儘管當前的 AI 方法在評分與排序方面仍有改進空間，但其在序列採樣方面的優勢已顯而易見。未來，隨著 AI 技術的進一步發展，我們有望看到更多創新應用，例如疫苗候選物的快速設計和新型蛋白質藥物的開發。
研究團隊對這一方向持樂觀態度，認為 AI 與傳統方法的深度融合將大幅提高蛋白質設計的效率。如果您對 AI 在蛋白質設計中的應用感興趣，請持續關注相關研究進展，並探索如何將這些技術應用於實際項目中。
參考資料
– Science子刊，AI與生物物理建模相結合，設計新型蛋白質
結論：AI 驅動蛋白質設計的潛力與挑戰
AI 驅動蛋白質設計的現狀與未來展望
人工智慧（AI）在蛋白質設計領域的應用，已經為科學界帶來了顯著的進步。從序列採樣到結構預測，AI 技術展現了其在處理龐大數據集和複雜適應度景觀中的潛力。然而，這一技術的發展也伴隨著挑戰，特別是在評分與排序候選序列的準確性方面。這些挑戰不僅限制了 AI 的應用範圍，也為未來的研究提供了重要方向。
在序列採樣方面，AI 方法已經顯示出顯著的優勢。例如，通過自監督機器學習（SSL）訓練的預言機（oracle 模型），研究人員能夠有效清除序列空間中的有害突變，從而生成更高質量的候選序列。然而，當涉及到評分和排序時，AI 模型的表現仍然不如傳統的生物物理方法。這表明，AI 雖然能補充傳統方法，但尚未完全取代它們。
以下圖示展示了 AI 方法在序列採樣中的優勢：
Source: Science子刊，AI與生物物理建模相結合，設計新型蛋白質
如圖所示，AI 方法能顯著縮小序列空間，並提高候選序列的質量。這種改進不僅為後續的實驗驗證節省了大量時間和資源，還為蛋白質設計的高效性提供了技術支持。
評分與排序的挑戰：未解的難題
儘管 AI 在序列採樣方面表現出色，但其在評分和排序候選序列時仍面臨挑戰。研究顯示，當前的 AI 模型在適應度預測值與實際值的相關性上較低，這導致難以篩選出最佳候選序列進行實驗驗證。這一問題的核心在於，現有的評分函數可能無法完全捕捉序列與結構之間的複雜關係。
以下圖示展示了 AI 方法在評分方面的局限性：
Source: Science子刊，AI與生物物理建模相結合，設計新型蛋白質
如圖所示，AI 方法的評分結果未能顯著優於傳統方法。這表明，未來的研究應探索更精確的評分函數，例如基於 AlphaFold 的指標，以進一步提高評分準確性。此外，監督式機器學習（ML）模型可能在這一領域具有潛力，因為它們能更準確地捕捉複雜的突變關係。
AI 與傳統方法的結合：未來的方向
技術整合的潛力
未來，AI 與傳統生物物理方法的結合將成為蛋白質設計的關鍵方向。例如，研究團隊提出了一種基於 AI 的混合策略，通過將 ESM PLM 嵌入 Rosetta 框架，實現了以下目標：
- 提升模型的可比性與可移植性：通過優化接口，研究人員能夠快速比較不同方法的性能，並在多種應用場景中靈活部署。
- 簡化技術負擔：整合框架顯著減少了多軟體管道的技術債務，提升了研究的可重複性。
以下圖示展示了這一混合策略的應用：
Source: Science子刊，AI與生物物理建模相結合，設計新型蛋白質
這一策略不僅提升了蛋白質設計的效率，還為疫苗候選物的快速設計和新型蛋白質藥物的開發提供了技術支持。
未來研究的重點與行動建議
探索監督式 ML 模型的潛力
目前的 AI 方法主要依賴於自監督學習，但監督式 ML 模型在直接預測蛋白質適應度方面具有巨大潛力。例如，通過結合傳統方法（如酶工程或抗體設計），研究人員可以進一步提高設計效率。此外，監督式 ML 模型能更準確地捕捉複雜的突變關係，從而改善評分與排序的準確性。
行動建議
- 加強技術整合：研究團隊應繼續探索 AI 與傳統方法的深度融合，特別是在評分函數的改進方面。
- 推動標準化：制定統一的模型描述和可用性標準，以促進不同方法之間的比較和整合。
- 擴展應用場景：將 AI 技術應用於更多實際項目中，例如疫苗設計和新型藥物開發。
小結
AI 與傳統生物物理方法的結合，為蛋白質設計領域帶來了前所未有的機遇。儘管當前的 AI 方法在評分與排序方面仍有改進空間，但其在序列採樣方面的優勢已顯而易見。未來，隨著 AI 技術的進一步發展，我們有望看到更多創新應用，例如疫苗候選物的快速設計和新型蛋白質藥物的開發。
研究團隊對這一方向持樂觀態度，認為 AI 與傳統方法的深度融合將大幅提高蛋白質設計的效率。如果您對 AI 在蛋白質設計中的應用感興趣，請持續關注相關研究進展，並探索如何將這些技術應用於實際項目中。
參考資料
– Science子刊，AI與生物物理建模相結合，設計新型蛋白質
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